Tymozín β4

15. marca 2019  » Medicínske fakty | Autor: MUDr. Michal Cibulka

V decembrovom vydaní kulturistického a fitness magazínu TOROMAG sme sa venovali Selanku – významnému zástupcovi skupiny molekúl, nazývaných bioaktívne peptidy. Na základe sumarizácie dostupnej odbornej literatúry sme vyzdvihli najmä potenciál Selanku ako anxiolytika, v budúcnosti potenciálne použiteľného na lepšie zvládnutie stresových situácií, prípadne ako doplnok ku terapii ochorení zo spektra úzkostných porúch.

V novoročnom januárovom čísle TOROMAGu si rozoberieme vlastnosti a účinky jedného z najviac študovaných a ku klinickému použitiu najbližších peptidov – tymozínu β4 (Tβ4).

Tymozín β4 patrí do početnej skupiny relatívne malých peptidov – tymozínov. Ich objav súvisí so štúdiom úlohy imunitného orgánu týmusu vo vývoji imunitného systému stavovcov. V 60. rokoch minulého storočia bola izolovaná tzv. „Tymozín frakcia 5“, pozostávajúca z viac než 40 peptidov, s molekulovou hmotnosťou 1000 – 15000 Da (Goldstein a kol., 1966). Na základe ich správania v elektrickom poli bola táto frakcia rozdelená na α, β a γ tymozíny. Priekopnícku prácu na poli výskumu tymozínov, vrátane izolácie a charakterizácie viacerých zástupcov (vrátane tymozínu β4) vykonal tím vedcov okolo Allana Goldsteina. Táto skupina izolovala Tβ4 v roku 1981 (Wang a kol., 1981). Od tohto roku až do súčasnosti patrí Tβ4 medzi najštudovanejšie a z pohľadu klinického použitia najsľubnejšie peptidy.

Krátko po izolácii frakcie 5 sa výskum tymozínov zameriaval najmä na imunitný systém. Viaceré prace experimentálne demonštrovali pozitívne efekty tymozínov najmä na bunkovú imunitu, a to nielen vo zvieracích modeloch, ale aj na pacientoch. Výsledkom pôsobenia tymozínov je najmä facilitácia dozrievania T-lymfocytov (Goldstein a kol., 1970; Wybran a kol., 1975; Wara a kol., 1975).

Účinky samotného Tβ4 sú najintenzívnejšie skúmané od začiatku 90. rokov minulého storočia. Tento polypeptid pozostáva z 43 aminokyselinových zvyškov. Z nich je  viac ako 50% nabitých/polárnych, vďaka čomu je Tβ4 veľmi dobre rozpustný vo vode. Spomedzi všetkých beta tymozínov má v eukarytoických bunkách najvyššiu koncentráciu práve Tβ4. Jeho primárna štruktúra je kódovaná génom TMSΒ4X. Tymozín β4 bo detegovaný vo všetkých bunkových typoch, s výnimkou červených krviniek (Goldstein a kol., 2012). V roku 1992 bolo zistené, že tento polypeptid má schopnosť regulovať polymerizáciu aktínu v nesvalových bunkách. Tymozín β4 tvorí komplex s globulárnou (nepolymerizovanou) formou aktínu (tzv. G-aktín), čím udržiava v bunke hotovosť dostupného nepolymerizovaného aktínu  (Sanders a kol., 1992). Tento efekt bol pozorovaný najmä pri nízkych koncentráciach Tβ4 v bunke. Vo vyšších koncentráciách dochádza aj ku interakcii s polymerizovanou formou aktínu (F-aktín) (Carlier a kol., 1996). V prípade adekvátneho podnetu dochádza ku „odblokovaniu“ G-aktínu a jeho polymerizácii do formy F-aktínu, čo má ďalekosiahle dôsledky na fyziológiu bunky. Aktín participuje na tak významných bunkových procesoch a mechanizmoch, ako je migrácia buniek, delenie, pohyb organel a transportných vezikúl, organizácia cytoskeletonu, či udržiavanie tvaru bunky a medzibunkových spojení (Crockford a kol., 2010). Tieto procesy sa na úrovni tkanív zapájajú najmä do regeneratívnych a reparačných dejov, akými sú novotvorba ciev, diferenciácia buniek, či zápal.

Tβ4 je z pohľadu novotvorby ciev (angiogenézy) veľmi potentná molekula. Novotvorba ciev je podporovaná najmä stimuláciou diferenciácie a migrácie endotelových buniek, ktoré následne tvoria tubulárny útvar – novú cievu (Grant a kol., 1999). Na zvieracom modeli boli skúmané účinky Tβ4 na koronárnu (srdcovú) cirkuláciu. Týmito experimentami bolo dokázané, že Tβ4 indukuje novotvorbu koronárnych ciev a to nielen počas embryonálneho vývoja, ale aj v dospelosti prostredníctvom stimulácie vaskulárnych prekurzorov, ktoré migrujú a diferencujú sa do buniek hladkého svalu a endotelových buniek (Smart a kol., 2007). Práve tieto dva bunkové typy sú základnými zložkami cievnej steny.

Hojenie rán je veľmi komplexný a pre prežitie organizmu nevyhnutný proces. Pokiaľ dôjde ku poraneniu, v mieste poškodenia tkaniva sa hromadí veľké množstvo krvných doštičiek, ktoré okamžite vylučujú do prostredia rany faktory, zabezpečujúce zastavenie krvácania a následne spustenie reparačných procesov. Práve v krvných doštičkách je koncentrácia T4b najvyššia. V mieste lézie Tβ4 chráni bunky pred poškodením a zánikom v procese apoptózy (programovanej smrti buniek) a podporuje prežívanie, proliferáciu a rast buniek. V modeloch poškodenia kože, rohovky oka ako aj srdcového svalu bolo dokázané, že Tβ4 znižuje tvorbu prozápalových mediátorov  a reguluje zápalom-indukovanú infiltráciu miesta poškodenia imunitnými bunkami, čím chráni tkanivo pred nadmerným poškodením zápalom (Malinda a kol., 1999; Sosne a kol., 2002; Badamchian a kol., 2003; Sosne a kol., 2007). Potenciál použitia Tβ4 pri kožných léziách bol navyše potvrdený na zvieracích modeloch sťaženého hojenia (diabetické myši, steroidmi imunosuprimované myši a senescentné myši) (Crockford a kol., 2010).

Z pohľadu športovej medicíny sú mimoriadne zaujímavé výsledky relatívne nedávnych experimentov, v ktorých autori analyzovali dopad podávania Tβ4 na hojenie kostnej fraktúry u myši a poškodenia kolaterálneho väzu kolenného kĺbu u potkana. Hojenie kostnej fraktúry prebiehalo výrazne lepšie v porovnaní s kontrolnou skupinou v skupine zvierat, u ktorých bol použitý Tβ4. Okrem skrátenia doby hojenia malo hojace sa tkanivo aj lepšie biomechanické vlastnosti (Brady a kol., 2014). V prípade hojenia poškodeného kolaterálneho väzu kolena taktiež došlo v porovnaní s kontrolnou skupinou v Tβ4 skupine ku urýchleniu hojenia a ku tvorbe tkaniva väziva s podstatne lepšími mechanickými vlastnosťami, čo bolo potvrdené aj pozorovaním tvorby hrubších kolegénových fibríl (Xu a kol., 2013). Sľubne dopadli aj in vitro experimenty na bunkách väzivového puzdra (annulus fibrosus), ktoré stabilizuje medzistavcovú platničku v priestore medzi telami stavcov. Výsledkom pôsobenia Tβ4 na tieto bunky bolo zníženie miery apoptózy týchto buniek (Tapp a kol., 2009). Práve apoptóza buniek annulus fibrosus vedie ku oslabeniu puzdra, čoho dôsledkom môže byť posun platničky s následným útlakom miechových nervových koreňov, čoho dôsledkom je výrazná bolesť, šíriaca sa pásoβvito po končatinách, často nereagujúca ani na terapiu analgetikami.

Z uvedeného jasne vyplýva, že Tβ4 má potenciál nielen ako terapia akútných a chronických kožných lézií, ale aj ako doplnková liečba športových úrazov a zranení. Z jeho účinkov môžu v prípade uvedenia do klinickej praxe profitovať najmä pacienti s chronickými ochoreniami ako cukrovka, či pacienti, pripútaní na lôžko, u ktorých dochádza ku tvorbe preležanín a iných chronických, ťažko sa hojacich rán. U športovcov by mohlo použitie Tβ4 viesť ku skráteniu hojenia zranení, kvalitnejšej rekonvalescencii a rýchlejšiemu návratu ku športovej aktivite.

Okrem terapie kožných lézií sa výskum účinkov Tβ4 zameriava aj na potenciál tohto peptidu v terapii infarktu myokardu. Experimenty na zvieracích modeloch priniesli veľmi sľubné výsledky. Medzi najdôležitejšie patrí najmä podpora angiogenézy, redukcia zápalu a minimalizácia straty aktívneho tkaniva, ktoré sa v prípade infarktu myokardu mení na mechanicky a elektricky nefunkčné a menejcenné tkanivo – jazvu (Goldstein a kol., 2012).

Pokiaľ sa zamyslíme nad hlavnými efektami administrácie Tβ4 – podpora prežívania, delenia, rastu buniek a podpora angiogenézy, nemôže nám uniknúť, že všetky tieto procesy sú výrazne zosilnené v nádorovom tkanive. Ešte stále preto existuje obava, či užívanie Tβ4 nemôže podporovať tvorbu a rast nádorového tkaniva. Táto obava môže byť opodstatnená u niektorých typov malignít, napríklad u kolorektálneho karcinómu. Dôsledkom pôsobenia Tβ4 došlo v experimentálnych podmienkach ku stimulácii invazivity a metastázovania nádorových buniek (Tang a kol., 2011; Piao a kol., 2014). Toto poznanie má však aj svetlú stránku – blokovanie aktivity Tβ4 môže slúžiť ako potenciálna doplnková terapia u tých typov nádorov, u ktorých prispieva Tβ4 ku malígnemu potenciálu. Zaujímavé však je, že zatiaľ čo v niektorých typoch nádorov (napríklad v už spomínanom kolorektálnom karcinóme) sa zdá, že Tβ4 podporuje progresiu ochorenia, v iných typoch, ako napríklad mnohopočetný myelóm, zrejme Tβ4 funguje ako tumorový supresor (Caers a kol., 2009).

Záverom treba dodať, že Tβ4 bol použitý vo fáze II viacerých klinických štúdií na ľuďoch a doposiaľ neboli zaznamenané závažnejšie vedľajšie účinky užívania tohto peptidu. Najväčší potenciál Tβ4 sa ukrýva v oblasti regeneratívnej medicíny čo len potvrdzujú publikácie v najprestížnejších vedeckých časopisoch ako Nature či New Englad Journal of Medicine, prezentujúce výsledky z tejto oblasti. My v TOROMAGu budeme osud Tβ4 sledovať aj ďalej a všetky novinky o Tβ4 ako aj ďalších peptidoch Vám prinesieme v nasledujúcich vydaniach TOROMAGu.

Literatúra:

Goldstein AL, Slater FD, White A. Preparation, assay, and partial purification of a thymic lymphocytopoietic factor (thymosin). Proc Natl Acad Sci U S A. 1966 Sep;56(3):1010-7.

Wang SS, Wang BS, Chang JK, Low TL, Goldstein AL. Synthesis of thymosin beta 4. Int J Pept Protein Res. 1981 Oct;18(4):413-5.

Goldstein AL, Asanuma Y, Battisto JR, Hardy MA, Quint J, White A. Influence of Thymosin on Cell-Mediated and Humoral Immune Responses in Normal and in Immunologically Deficient Mice. J Immunol February. 1970; 104 (2): 359-366;

Wybran, J , Levin, AS, Fudenberg, HH, Goldstein, AL THYMOSIN: EFFECTS ON NORMAL HUMAN BLOOD T‐CELLS*. Annals of the New York Academy of Sciences.1975; 249: 300-307.

Wara DW, Goldstein AL, Doyle NE, Ammann AJ. Thymosin activity in patients with cellular immunodeficiency. N Engl J Med. 1975; Jan 9;292(2):70-4.

Sanders MC, Goldstein AL, Wang YL. Thymosin beta 4 (Fx peptide) is a potent regulator of actin polymerization in living cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89(10): 4678-82.

Carlier MF, Didry D, Erk I, Lepault J, Van Troys ML, Vandekerckhove J, Perelroizen I, Yin H, Doi Y, Pantaloni D. Tbeta 4 is not a simple G-actin sequestering protein and interacts with F-actin at high concentration. J Biol Chem. 1996; Apr 19;271(16): 9231-9.

Goldstein AL, Hannappel E, Sosne G, Kleinman HK. Thymosin β4: a multi-functional regenerative peptide. Basic properties and clinical applications. Expert Opin Biol Ther. 2012 Jan; 12(1): 37-51.

Crockford D, Turjman N, Allan C, Angel J. Thymosin beta4: structure, function, and biological properties supporting current and future clinical applications. Ann N Y Acad Sci. 2010 Apr; 1194: 179-89.

Grant DS, Rose W, Yaen C, et al. Exogenous Thymosin β4 enhances endothelial differentiation and angiogenesis. Angiogenesis. 1999; 3:125–135.

Smart N, Riseboro CA, Melville AA, et al. Thymosin β4: induces adult epicardial progenitor mobilization and neovascularization. Nature. 2007; 445: 177–182.

Malinda KM, Sidhu GS,  Mani K, et al. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J. Invest. Dermatol. 1999; 113: 364–368.

Sosne G, Szliter EA, Barrett R, et al. Thymosin β4: promotes corneal wound healing and decreases in flammation in vivo following alkali injury. Exp. Eye Res. 2002; 74: 293–299.

Badamchian M, Fagarasan MO, Danne RL, et al . Thymosin beta 4 reduces lethality and down- regulates inflammatory mediators in endotoxin-induced septic shock. Int. J. Immunopharmacol. 2003; 3: 1225–1233.

Sosne G, Qiu P, Christopherson PL, et al. Thymosin beta 4 suppression of corneal NFkappaB: a potential anti-inflammatory pathway. Exp. Eye Res. 2007; 48: 663– 669.

Brady RD, Grills BL, Schuijers JA, Ward AR, Tonkin BA, Walsh NC, McDonald SJ. Thymosin β4 administration enhances fracture healing in mice. J Orthop Res. 2014 Oct; 32(10): 1277-82.

Xu B, Yang M, Li Z, Zhang Y, Jiang Z, Guan S, Jiang D. Thymosin β4 enhances the healing of medial collateral ligament injury in rat. Regul Pept. 2013 Jun 10; 184: 1-5.

Tapp HR, Deepe JA Ingram, et al. Exogenous thymosin beta (4) prevents apoptosis in human intervertebral annulus cells in vitro. Biotech. Histochem. 2009; 25: 1–8.

Piao Z, Hong CS, Jung MR, Choi C, Park YK. Thymosin β4 induces invasion and migration of human colorectal cancer cells through the ILK/AKT/β-catenin signaling pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Sep 26; 452(3): 858-64.

Tang MC, Chan LC, Yeh YC, Chen CY, Chou TY, Wang WS, Su Y. Thymosin beta 4 induces colon cancer cell migration and clinical metastasis via enhancing ILK/IQGAP1/Rac1 signal transduction pathway. Cancer Lett. 2011 Sep 28; 308(2): 162-71.

Caers J, Hose D, Kuipers I, et al. Thymosin β4 has tumor suppressive effects and its decreased expression results in poor prognosis and decreased survival in multiple myeloma. Haematologica. 2009; 95(1): 163-7.

image/svg+xml image/svg+xml image/svg+xml










Svg Vector Icons : http://www.onlinewebfonts.com/icon image/svg+xml
Svg Vector Icons : http://www.onlinewebfonts.com/icon image/svg+xml

Služby pre verejnú hygiénu obyvateľstva vs Eurofondy a príjmy zo štátu

Veštenie z krištálovej gule je skôr pre profesionálov, ale v tomto prípade ide skôr o “educated guess”. V rámci Slovenskej histórie už máme skúsenosti s privatizačným rozkrádaním, ako aj s manipuláciou finančného sektora, či tunelovania Eurofondov. Vždy však o to, že jednotlivec, či spoločnosť zahraničného pôvodu získa kontrolu nad kľúčovým odvetvím našej krajiny.



Pokračovanie článku

UFCS – Trochu ostrejšie

V rámci celého sveta je šíriaca sa pandémia, čo vidí absolútne každý. V dnešných dňoch, však už nejde len o pandémiu, ale aj schopnosť prežiť v podmienkach, ktoré nám nastavila vláda. Dnešný stav je odvolávajúc sa na premiéra, že ekonomika SR ide na 70%. Čo to ale v praxi znamená?!



Pokračovanie článku

Článok k osudom ľudí – DEVASTÁCIA FITNESS CENTIER 1. diel

Ako odpovedali na naše otázky majitelia Fitness Centier naprieč Slovenskom? V prvej trojici sa zastavíme vo Zvolene, Vajnoroch a Púchove.



Pokračovanie článku