GHRP 6

30. apríla 2019  » Medicínske fakty | Autor: MUDr. Michal Cibulka

Ovplyvnenie sekrécie rastového hormónu (growth hormone; GH) je v posledných desaťročiach v centre pozornosti vedeckého a lekárskeho sveta, a to najmä kvôli širokým terapeutickým a preventívnym možnostiam, ktoré v určitých prípadoch zvýšenie sekrécie GH so sebou prináša. Nejde pri tom len o stav nedostatočnej tvorby/vylučovania GH, ale napríklad aj o katabolické stavy, imunodeficity, rastovú retardáciu u detí, či chronické ochorenie obličiek. Ako veľmi potentné sa v týchto prípadoch zdajú byť látky zo skupiny tzv. sekretagóg GH. Pre lepšie pochopenie mechanizmu ich účinku si najskôr stručne zhrnieme mechanizmus regulácie vylučovania GH.

Regulácia sekrécie GH je pomerne komplikovaný proces, do ktorého zasahujú viaceré regulačné faktory. GH je vylučovaný do cirkulácie z predného laloka hypofýzy, pričom jeho vylučovanie nie je kontinuálne, ale má pulzný charakter. Každému pulzu sekrécie rastového hormónu predchádza vyplavenie GHRH (growth hormone-releasing hormone; somatoliberín) z neurosekrečných nervových zakončení, nachádzajúcich sa v hypotalame (v časti nazývanej nucleus arcuatus). Somatoliberín následne prechádza portálnym obehom hypotalamo-hypofyzárneho komplexu do hypofýzy, kde stimuluje vyplavenie GH prostredníctvom väzby na GHRH receptor a následného spustenia vnútrobunkovej signalizačnej kaskády. Pred samotným vyplavením somatoliberínu dochádza ku inhibícii vyplavovania somatostatínu. Práve somatostatín determinuje načasovanie a intenzitu vyplavovania GH, avšak nemá zrejme žiadny vplyv na jeho syntézu. Vyplavenie GH stimuluje vyplavenie somatostatínu, čím sa spätnoväzbový regulačný okruh uzatvára. Z hľadiska lekárskej vedy tvoria dôležitú skupinu sekretagóg GH tzv. GHRP (growth hormone releasing peptides; peptidy uvoľňujúce rastový hormón). Ide o krátke syntetické peptidy bez štruktúrnej podobnosti s natívnym GHRH a s vysokou účinnosťou pokiaľ ide o stimuláciu sekrécie GH.

Priekopnícke práce na poli výskumu týchto peptidov vyšli zo skupiny doktora Bowersa, pôsobiaceho na Lekárskej fakulte Tulane Univerzity, New Orleanse. Nová kategória peptidov, schopných stimulovať sekréciu GH, bola nadizajnovaná, prvý krát syntetizovaná a čiastočne popísaná koncom 70. a začiatkom 80. rokov 20. storočia. Potenciál týchto molekúl bol však vo väčšej miere identifikovaný až v roku 1984, keby boli v in vitroin vivo podmienkach pozorované stimulačné účinky GHRP-6 na sekréciu GH. V ďalších rokoch bolo zistené, že aktivita GHRP-6 je nezávislá od natívneho GHRH, a v in vitro podmienkach pôsobí GHRP-6 synergicky s GHRH. V nasledujúcom období bolo syntetizovaných niekoľko ďalších podobných molekúl, konkrétne išlo o GHRP-1 a 2 (1988), hexarelín (1992) či ipamorelin (1998). V súčasnosti sú dostupné aj nepeptidové sekretagogá GH.

V ďalšom texte bližšie rozoberieme mechanizmy účinku a klinické skúsenosti s najstarším a azda najznámejším zástupcom skupiny peptidových sekretagóg GH – GHRP-6.

Ako už názov napovedá, ide o hexapeptid (His-D Trp-Ala-Trp-D Phe-Lys-NH2), ktorý po parenterálnej aplikácii vyvoláva silné, dávkovo-závislé zvýšenie koncentrácie GH, a to u viacerých živočíšnych druhov, vrátane človeka. Biologický polčas GHRP-6 je približne 2,5 hodiny (± 1 h). GHRP-6 bol vo viacerých štúdiách podávaný probandom orálne, intranasálne, intravenózne a subkutánne. Orálna aplikácia je však charakteristická relatívne nízkou biodostupnosťou, a tým adekvátne nižším efektom na sekréciu GH. Napriek tomu, že GHRP-6 pôsobí ako sekretagóg GH, nie je ligandom pre receptory GHRH, ani somatostatínu. Dôkazom je fakt, že použitie antagonistov GH sekretagóg neviedlo ku potlačeniu sekrécie GH pri súčasnom podaní GHRH. Na druhej strane stále existuje polemika ohľadom vzťahu GHRP-6 a GHRH v rámci procesu zvýšenia sekrécie GH. Predpokladá sa, že pri aplikácii nízkych dávok GHRP-6 zohráva GHRH esenciálnu, avšak len pasívnu úlohu pri vyplavení GH – tzn. nie je priamym mediátorom pulzu GH. Iná situácia zrejme nastáva pri aplikácii vyšších dávok GHRP-6, kedy dochádza ku zvýšeniu produkcie a vylučovania GHRH, ktorý je tak priamo zapojený do iniciácie GH pulzu , pričom v tomto mechanizme zrejme spočíva synergický efekt GHRP-6 (ktorý sám aktivuje bunky hypofýzy) a GHRH (ktorého vylučovanie je stimulované GHRP-6). Spočiatku sa predpokladalo, že primárnym miestom účinkom GHRP-6 sú somatotropné bunky predného laloka hypofýzy. Z výsledkov novších štúdií vyplýva, že cieľové bunky GHRP-6 osi sa nachádzajú v hypotalame, konkrétne ide o neuróny nucleus arcuatus. Predpokladá sa však, že neuróny hypotalamu nie sú jediným miestom účinku GHRP-6. Z hľadiska mechanizmu účinku – zvýšenia vylučovania GH – sa predpokladá, že GHRP-6 pôsobí ako antagonista somatostatínu. U skupiny ľudských probandov totiž viedlo podanie GHRP-6 počas „nespánkovej“  fázy dňa, kedy je sekrécia somatostatínu najintenzívnejšia, ku signifikantnému zvýšeniu sekrécie GH. Z hľadiska regulácie sekrécie GH pod vplyvom GH sekretagóg, a to tak peptidových ako aj nepeptidových je zaujímavé, že aj pri kontinuálnom podávaní GH sekretagóg je zachovaný pulzný charakter sekrécie GH.

Dôležitým míľnikom v chápaní funkcie GHRP peptidov bolo zistenie, že tieto substancie sa po podaní laboratórnym potkanom akumulujú v časti žalúdka, v ktorej zároveň prebieha aj syntéza endogénneho GH sekretagoga – grelínu. Ďalšími experimentami bolo zistené, že po odstránení tráviaceho traktu došlo u pokusných zvierat ku zníženiu sekrécie GH po podaní GHRP-6 na 30%, pričom táto zvyšková odpoveď zrejme súvisí s priamym účinkom GHRP-6 v hypofýze/hypotalame. Sekrécia GH po stimulácii GHRH naopak narušená nebola! Je známe, že je to práve grelín, ktorý stimuluje vylučovanie GH u hladujúcich jedincov, a významne sa zapája do procesov, regulujúcich apetít človeka. Výsledkom pôsobenia grelínu na centrálnej úrovni je najmä zvýšenie chuti do jedla.

Z hľadiska špecificity môžeme konštatovať, že GHRP vo všeobecnosti pôsobia nielen na bunky, vylučujúce GH, ale v menšej miere aj na ostatné bunkové populácie hypofýzy. Somatotropné bunky majú z vývojového hľadiska rovnaký pôvod ako bunky produkujúce prolaktín, čo môže vysvetľovať dávkovo závislý vzostup koncentrácie prolaktínu po podaní GHRP. Dávkovo závislá stimulácia sekrécie ACTH nebola doposiaľ uspokojivo vysvetlená. Vzostup koncentrácií kortizolu a prolaktínu bol popísaný vo viacerých štúdiách, u väčšiny bol pozorovaný štatisticky signifikantný nárast hladín týchto hormónov na periférii, avšak ich koncentrácie sa stále pohybovali vo fyziologickom rozmedzí. Ako už bolo spomenuté, efekt je dávkovo-závislý, preto tento záver nemusí platiť pri aplikácii vyšších dávok GHRP-6. Efekt stimulácie sekrécie prolaktínu a ACTH bol pozorovaný už pri dávkach 1µg/kg hmotnosti.

Okrem účinkov na centrálny nervový systém sa ukazujú byť veľmi zaujímavé niektoré účinky na iné orgánové systémy. GHRP-6 v experimentálnych podmienkach podporuje prežívanie buniek a zabraňuje procesom ako apoptóza/nekróza za rôznych patologických situácií, ako napr. ischémia. Ku veľmi zaujímavým a sľubným výsledkom dospeli v roku 2016 kubánski vedci, ktorí experimentami na potkanoch demonštrovali zlepšenie hojenia rán po aplikácii gélovej substancie s obsahom GHRP-6. Mechanizmom účinku má byť v tomto prípade aktivácia receptora CD36, čo vedie ku neovaskularizácii hojaceho sa tkaniva, a tým ku zefektívneniu hojenia rany.

Z hľadiska klinického použitia v humánnej medicíne sa potenciál GHRP-6 ukrýva v jeho využití nielen ako terapeutika, ale aj ako účinného diagnostického nástroja. Súčasné podanie GHRP-6 a GHRH je považované za jeden z najsilnejších stimulov vyplavovania GH. Pre adekvátnu odpoveď synergického charakteru je však nevyhnutné funkčné spojenie hypotalamu a hypofýzy. V prípade nefunkčnosti tohto komplexu nenastane po podaní GHRP- 6 a GHRH očakávaná sekrécia GH. Podobný mechanizmus môže byť užitočný aj pri diagnostike deficitu GH, pričom v porovnaní s inzulínovým tolerančným testom, navodzujúcim hypoglykémiu ako stimulačný faktor sekrécie GH, má test s pomocou GHRP-6 viacero výhod – nie je ovplyvnený prítomnosťou diabetes mellitus  u pacienta, vyšším vekom či prítomnou obezitou. Navyše takýto test nemá žiadne popísané vedľajšie účinky, čo sa nedá povedať o inzulínovom tolerančnom teste, ktorý je asociovaný s určitým diskomfortom a vyžaduje neustály lekársky dohľad.

Azda najväčší potenciál GHRP-6 ako liečiva spočíva v jeho mnohokrát spomínanej schopnosti zvýšiť sekréciu GH. Tento účinok môže byť prospešný najmä u pacientov s deficitom GH a rastovými poruchami detí. Podmienkou liečebného účinku je, aby deficit GH nemal organickú príčinu (poškodenie hypotalamu a hypofýzy). Nanešťastie sa deficit GH u dospelých vyvíja práve na podklade lézie komplexu hypotalamus-hypofýza, čo limituje použitie sekretagóg GH v takýchto prípadoch.

Z ďalších možných aplikácií treba vyzdvihnúť potenciálne použitie GHRP-6 v prípade vekom indukovaného zníženia sekrécie GH, ktoré zo sebou prináša rad nežiadúcich efektov, medzi inými najmä pokles podielu aktívnej hmoty a zmeny na úrovni metabolického nastavenia organizmu, čo môže akcelerovať nástup niektorých civilizačných ochorení. Viacerými štúdiami bolo dokázané, že použitím GHRP-6 je možné aj u starších jedincov dosiahnuť koncentrácie GH mladého človeka.

Rutinnému používaniu GHRP-6 v klinickej praxi bráni stále relatívne malý počet štúdií, ktoré by sa zaoberali bezpečnosťou a účinnosťou dlhodobej aplikácie GHRP-6 u rôznych vekových skupín a diagnóz a zároveň prítomnosť niektorých nežiadúcich účinkov, spojených s nešpecifickým pôsobením GHRP-6. Neustále sú však vyvíjané nové sekretagogá GH, pričom v procese vývoja slúži GHRP-6 ako štruktúrny vzor, vzhľadom na jeho silný stimulačný potenciál na sekréciu GH.

Použitá literatúra:

Ahnfelt-Rønne I, Nowak J, Olsen UB. Do growth hormone-releasing peptides act as ghrelin secretagogues? Endocrine. 2001 Feb;14(1):133-5.

Argente J, García-Segura LM, Pozo J, Chowen JA. Growth hormone-releasing peptides: clinical and basic aspects. Horm Res. 1996;46(4-5):155-9.

Baldelli R, Otero XL, Camiña JP, Gualillo O, Popovic V, Dieguez C, Casanueva FF. Growth hormone secretagogues as diagnostic tools in disease states. Endocrine. 2001 Feb;14(1):95-9.

Bowers CY, Reynolds GA, Durham D, Barrera CM, Pezzoli SS, Thorner MO. Growth hormone (GH)-releasing peptide stimulates GH release in normal men and acts synergistically with GH-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Apr;70(4):975-82.

Bowers CY. Growth hormone-releasing peptide (GHRP). Cell Mol Life Sci. 1998 Dec;54(12):1316-29.

Cabrales A, Gil J, Fernández E, Valenzuela C, Hernández F, García I, Hernández A, Besada V, Reyes O, Padrón G, Berlanga J, Guillén G, González LJ. Pharmacokinetic study of Growth Hormone-Releasing Peptide 6 (GHRP-6) in nine male healthy volunteers. Eur J Pharm Sci. 2013 Jan 23;48(1-2):40-6.

Conn PM, Bowers CY. A new receptor for growth hormone-release peptide. Science. 1996 Aug 16;273(5277):923.

Fuh VL, Bach MA. Growth hormone secretagogues: mechanism of action and use in aging. Growth Horm IGF Res. 1998 Feb;8(1):13-20.

Ilson BE, Jorkasky DK, Curnow RT, Stote RM. Effect of a new synthetic hexapeptide to selectively stimulate growth hormone release in healthy human subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1989 Jul;69(1):212-4.

Laron Z. Growth hormone secretagogues. Clinical experience and therapeutic potential. Drugs. 1995 Oct;50(4):595-601.

Massoud AF, Hindmarsh PC, Brook CG. Hexarelin-induced growth hormone, cortisol, and prolactin release: a dose-response study. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Dec;81(12):4338-41.

Mendoza Marí Y, Fernández Mayola M, Aguilera Barreto A, García Ojalvo A, Bermúdez Alvarez Y, Mir Benítez AJ, Berlanga Acosta J. Growth Hormone-Releasing Peptide 6 Enhances the Healing Process and Improves the Esthetic Outcome of the Wounds. Plast Surg Int. 2016;2016:4361702. doi: 10.1155/2016/4361702. Epub 2016 Apr 20.

Micic D, Casabiell X, Gualillo O, Pombo M, Dieguez C, Casanueva FF. Growth hormone secretagogues: the clinical future. Horm Res. 1999;51 Suppl 3:29-33.

Muller AF, Lamberts SW, Janssen JA, Hofland LJ, Koetsveld PV, Bidlingmaier M, Strasburger CJ, Ghigo E, Van der Lely AJ. Ghrelin drives GH secretion during fasting in man. Eur J Endocrinol. 2002 Feb;146(2):203-7.

image/svg+xml image/svg+xml image/svg+xml










Svg Vector Icons : http://www.onlinewebfonts.com/icon image/svg+xml
Svg Vector Icons : http://www.onlinewebfonts.com/icon image/svg+xml

Služby pre verejnú hygiénu obyvateľstva vs Eurofondy a príjmy zo štátu

Veštenie z krištálovej gule je skôr pre profesionálov, ale v tomto prípade ide skôr o “educated guess”. V rámci Slovenskej histórie už máme skúsenosti s privatizačným rozkrádaním, ako aj s manipuláciou finančného sektora, či tunelovania Eurofondov. Vždy však o to, že jednotlivec, či spoločnosť zahraničného pôvodu získa kontrolu nad kľúčovým odvetvím našej krajiny.



Pokračovanie článku

UFCS – Trochu ostrejšie

V rámci celého sveta je šíriaca sa pandémia, čo vidí absolútne každý. V dnešných dňoch, však už nejde len o pandémiu, ale aj schopnosť prežiť v podmienkach, ktoré nám nastavila vláda. Dnešný stav je odvolávajúc sa na premiéra, že ekonomika SR ide na 70%. Čo to ale v praxi znamená?!



Pokračovanie článku

Článok k osudom ľudí – DEVASTÁCIA FITNESS CENTIER 1. diel

Ako odpovedali na naše otázky majitelia Fitness Centier naprieč Slovenskom? V prvej trojici sa zastavíme vo Zvolene, Vajnoroch a Púchove.



Pokračovanie článku